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掃描電鏡對于藥物分析的重要性

 更新時間:2021-05-14 點(diǎn)擊量:2224

藥物的合成與工藝的選擇是藥物研發(fā)的關(guān)鍵流程,合格的藥物在初篩階段,便需要一系列的表征。而在所有藥物中,超過 80% 的藥物活性組份 API(原料藥)及其藥物產(chǎn)品是以固態(tài)形式開發(fā)的,原料藥需要與輔藥結(jié)合才能獲得最終的藥物制劑。掃描電鏡技術(shù)近年來已被廣泛應(yīng)用于材料,生物等科研及工業(yè)領(lǐng)域的研究,用于解析物質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)與性能的關(guān)系。掃描電鏡采用電子束作為信號源,可以提供納米級的分辨率,較為真實(shí)的反映藥物制劑的微觀結(jié)構(gòu)以及成分分布信息。

 

 

隨著臺式掃描電鏡的普及與發(fā)展,傳統(tǒng)電鏡體積大,操作復(fù)雜的缺點(diǎn)得到克服,藥物分析的方案也更有針對性。飛納電鏡一直致力于推廣臺式掃描電鏡,在 2018 年推出了臺式場發(fā)射掃描電鏡,在 2020 年推出了全新的第六代 UI 界面,將電鏡性能以及便捷性都提升到更高的 level。更是在 2021 年參與國家藥典委員會藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂四部相關(guān)研究:理化分析掃描電子顯微鏡法,讓掃描電鏡在藥物分析中得到更多的應(yīng)用。

藥物制劑一般由原料藥(API)和原料輔藥組成,二者的有效結(jié)合是決定藥物吸收效果的關(guān)鍵。一般而言,原料藥既需要足夠的吸附性與分散性,也要保證在使用環(huán)境下能夠及時釋放脫附。因此,通過對藥物進(jìn)行掃描電鏡分析,不僅可以對藥物顆粒粒徑及形貌進(jìn)行分析,更可以判斷輔料對 API 顆粒的吸附效果。

 

利用掃描電鏡分析輔料和有效成分藥物結(jié)合情況

 

藥物制劑吸附效果評估(案例)

 

以吸入干粉制劑(dry powder inhalation,DPI)為例,DPI 指微粉化藥物或載體以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式,采用特制的干粉吸入裝置,由患者主動吸入霧化藥物至肺部的制劑。而制劑的關(guān)鍵在于實(shí)現(xiàn)藥物有效成分與載體形成微妙的平衡,即足夠的吸附力以及及時的脫附。

 

 

· 表面結(jié)構(gòu)對于吸附的影響

 

首先,載體藥物表面結(jié)構(gòu)可能差異較大,有效成分與載體的結(jié)合既要考慮物理化學(xué)吸附模型,也要研究載體表面結(jié)構(gòu)對于吸附的影響。一般而言,表面較為粗糙,凹陷的表面更有利于大量藥物的吸附與停留,復(fù)雜的表面結(jié)構(gòu)很難用理想吸附模型評估。以乳糖載體為例,顆粒易結(jié)晶,形成不規(guī)則的顆粒,對于藥物載量會有較大影響,下圖展示了同批次樣品中兩種形態(tài)不同的載藥乳糖顆粒,在尺寸相近的情況下,不規(guī)則顆粒表面凹陷較少,因此載藥量明顯比球型顆粒少。

 

  

乳糖載體結(jié)構(gòu)對于藥物負(fù)載量的影響(球型以及不規(guī)則顆粒表面藥物的分布)

 

· 元素分析

 

載體輔藥表面復(fù)雜的溝道不僅影響有效成分的負(fù)載量,也會影響其分布,根據(jù)載藥與載體成分的差異,利用能譜分析技術(shù)可以在掃描電鏡中直接獲得有效成分在載體表面的分布信息。如下圖案例,某種原料藥含有 N,P 元素,而載體沒有,因此在使用掃描電鏡進(jìn)行元素分析后,可以得到原料藥在載體表面的分布情況。從測試結(jié)果可知,紅色的 N 元素集中分布在載體的部分區(qū)域,根據(jù)電鏡高倍觀察結(jié)果,可說明凹陷區(qū)域更容易負(fù)載藥物。

 

  

原料藥在輔藥表面的凹陷區(qū)域分布更密集

 

· API 脫附模擬

 

在 DPI 作用的過程中,有效成分會被載體運(yùn)載至特定的位置后脫附釋放,因此,可以簡單的利用高速氣流模擬脫附條件,再利用掃描電鏡進(jìn)行觀察,判斷有效成分在表面的吸附效果,結(jié)合力過強(qiáng)或過弱都不利于發(fā)揮最佳效果。從下圖的結(jié)果可知,高速氣流吹掃后,有效藥物成分在微球表面的吸附明顯減少,證明發(fā)生了良好的脫附釋放,有利于藥效釋放。

 

氣流脫附后對比有效成分的吸附情況

 

包衣層分析(案例)

 

包衣是片劑以及成品藥*的部分,而包衣的厚度,均勻性以及包裹情況都會影響制劑的最終效果。而在飛納場發(fā)射掃描電鏡下,可獲得包衣層厚度信息以及包裹效果,利用電鏡自帶的標(biāo)尺功能,可以對包衣層厚度的均勻性進(jìn)行測量。對于仿制藥的追蹤與還原,電鏡分析也是必要的步驟。

 

包衣層不同區(qū)域的厚度分析

 

藥物顆粒統(tǒng)計(jì)分析

 

粒度分析儀只能間接獲得粒度分布信息,而飛納電鏡的粒度分析功能可以直接對樣品中的顆粒進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì),輸出完整的粒度分布及形貌,成分信息。這對于分析藥物性能與顆粒性質(zhì)之間的關(guān)系具有深遠(yuǎn)意義。

 

藥物顆粒的統(tǒng)計(jì)分析

 

對于包覆處理的藥物,由于包覆成分與未包覆藥物有較大差異,在背散射模式下會有明顯的亮度對比度差別,因此利用顆粒分析統(tǒng)計(jì)系統(tǒng)可有效識別包覆程度。

 

包覆顆粒會被顆粒識別系統(tǒng)自動識別

 

不噴金低電壓觀察(案例)

 

傳統(tǒng)方案的弊端:由于藥物成分大多為有機(jī)化合物,導(dǎo)電性差,通常的解決方案是利用離子濺射的方式在樣品表面噴金或鉑,增強(qiáng)導(dǎo)電性。但該方法產(chǎn)生的高能粒子可能會造成藥物損傷,改變表面形貌特征,但如果不進(jìn)行噴金,拍攝效果卻不盡如人意。此外,雖然高加速電壓是獲得較高分辨率的一個途徑,但高電壓下電子束較高的穿透性不利于觀察藥物表面粒徑只有 2-3 um 左右的小顆粒,且在不導(dǎo)電的樣品表面更容易產(chǎn)生電荷積累,導(dǎo)致拍攝效果不佳。因此,低電壓下拍攝是還原藥物表面真是形貌的必要條件,但傳統(tǒng)鎢燈絲很難提供令人滿意的低電壓拍攝效果。

 

鎢燈絲電鏡不噴金觀察導(dǎo)致樣品表面荷電

 

飛納電鏡方案:飛納電鏡的三倉分離技術(shù)可以有效降低樣品表面荷電效應(yīng),在不噴金的條件下也能得到較高的拍攝效果。這是因?yàn)轱w納電鏡的 CeB6 晶體燈絲可以提供遠(yuǎn)超鎢燈絲的亮度以及穩(wěn)定性,即使在低電壓下也能獲得較好的分辨率。而飛納的臺式場發(fā)射掃描電鏡更可以提供 2.2nm 的分辨率,輕松實(shí)現(xiàn)不噴金低加速電壓拍攝。

 

普通拍攝時的荷電效應(yīng),電子束會破壞材料結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性

 

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飛納電鏡降低荷電拍攝效果

 

案例參考

 

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